在人的大脑和脊髓中，在急性打击之后(如中风、心脏骤停或外伤)和许多慢性神经系统疾病(如肌萎缩性侧索硬化、Alzheimer病)过程中，神经元均会发生变性。近年，随着凋亡概念的提出和深入研究，发现损伤后中枢神经系统内细胞死亡的形式包括凋亡、坏死和凋亡一坏死的杂合形式[1]，其中细胞凋亡的作用引起了人们的极大兴趣，也越来越受到学者们的重视。

 1 细胞凋亡的概念、基本特征及生物学作用

细胞凋亡(apoptosis)一词源于希腊文，原意为树叶花瓣的凋落(dropping away)。虽然细胞凋亡的概念由err等在1972年首次提出至今已有近30年的时间，但直到近几年才对它进行了较为深入的研究[2]。虽然凋亡是对形态学观察进行提炼而得出的概念，但是，由于早期研究所观察的是一个过程，所以凋亡所指的不仅仅是一些形态变化组合，而是代表了一种过程。正如Kerr等早就认识到的：凋亡是一种主动的、由遗传控制的程序性现象(inherently pro—grammed phenomenon)。正因为凋亡是一种过程，并在最初就被推测为一种程序性过程，才使得凋亡研究和信号传导、基因调控等有了紧密结合，而不仅仅停留在形态学描述上。凋亡概念也随之发生了质的变化从最初形态学的单一性，发展为形态学、生物化学的双重性，直至今天的形态学、生物化学、分子生物学综合性。自Kerr等提出凋亡概念以后，凋亡研究有了很大发展，包括在生物化学水平对凋亡特征进行观察(如特征性DNA断裂片段的发现[3]，凋亡信号传导，凋亡相关基因的酶和蛋白质表达，以及凋亡相关基因的发现[4、5]等等。通过这些研究，人们认识到凋亡是群体细胞重要的调控机制，在生物体发育、发育后细胞群修饰以及生物体自稳方面等有重要意义。具体地说，细胞凋亡有以下生物学作用：①在胚胎发育中清除多余的、发育不正常及完成任务的细胞；②不破坏整个组织结构而使活组织中破损的、有害的细胞被清除更新，维持机体正常或疾病状态下的自稳定；③作为机体一种防御机制，可有效清除病毒感染的细胞，防止病毒复制繁殖。似乎人类由所有神经元细胞终生服务于该个体，而实际上在神经系统生长发育过程中，大约有1—1．5倍成年个体神经元数目的神经元发。那些多余的神经元逐渐被破坏或自杀，而且一旦神经元死亡，它们将永远丢失。这是个程序性死亡过程，即凋亡[7]，它是正常且必要的过程。该凋亡过程在许多神经系统疾病中可能起着一定作用。在生命的晚期，一些病理过程，如创伤、环境毒素、心血管疾病、感染病原体及遗传性疾病等会导致神经元的非正常死亡。许多因素可以诱导凋亡，如神经营养因子的缺乏、神经递质、神经毒素、蛋白质磷酸化的调节因子、Ca2+的自稳状态、DNA的破坏剂、过氧化物、一氧化氮及酰基(神经)鞘氨醇等[7]。一部分病例中神经元死亡是凋亡，而另一部分则是区别于凋亡的随机的、不可逆的、无法控制的坏死性细胞死亡。了解凋亡及坏死性细胞死亡之间的区别对于为阻止及限制神经系统非正常细胞死亡设计治疗方案是非常重要的[8]。

 2 腰椎管狭窄症的基础研究现状

自从Verbiest于1954年首次系统提出腰椎管狭窄症的概念以来，国内外许多学者对其进行了较深入的研究，但该症的病理生理仍不清楚。Yamaguchi K等[9]应用L4椎板切除、硅胶片置入L4椎管内造成大鼠L4椎管狭窄，并应用行为学及组织学观察直至术后24周。实验组鼠的行走时间从术后10周开始逐渐缩短，术后18—24周行走时间与对照组有显著差异。术后3周开始实验组出现马尾神经根聚、粘连等组织学改变，并随时间的延长而加重。粘连的马尾神经出现髓鞘肿胀，厚髓鞘粗大轴突比例减小，而薄髓鞘神经纤维的比例增加。术后3周开始即有粗大轴突及chwann细胞减少，术后6—12周粗大轴突减少更加明显，同时有细轴突及Schwann细胞的再生。术后3—6周电镜观察亦发现轴突的变性。Yasuhara K等[10]用同样方法造成猫腰椎管狭窄并观察24周，发现脊髓诱发电位改变，粗有髓纤维数量减少，细神经纤维数量增多。还有学者[11、12]应用银带或尼龙压缩带造成狗L7马尾神经环形受压，分别压缩25％、50％及75％，共3个月。结果表明皮层体感诱发电位和球海绵体反射在神经症状和体征出现前就有异常。马尾受压50％是出现各种变化的临界点，可导致诱发电位和神经反射的消失、神经功能障碍及组织学改变等。Konno S等[13]认为通常腰椎管狭窄造成的马尾神经受压会随着姿势和运动而变化，因此间断性受压模型会更加符合临床。Konno应用气球造成骶1—2及骶2—3间隙受压，通过分别控制两气球的压力造成间断压迫或持续／间断压迫。每次气球充气状态10min，不充气状态5min，共8个循环持续2h。尾部肌肉动作电位(muscle action potential，MAP)检测结果显示10mmHg压力时，两种压迫方式均可造成MAP下降。50mmHg压力时，连续／间断压迫比间断压迫造成的MAP下降显著。50mmHg压力比10mmHg压力造成的MAP下降显著。虽然该模型可以造成马尾神经的间断性压迫，但由于总压迫时间过短(只有2h)，故用其反应临床问题并不完全适合。　　腰椎管狭窄症的临床特点之一是慢性起病和马尾神经长期受压。动物模型组织受压迫初始速率(on—set rate)及受压时间会影响压迫所致神经组织的病理及病理生理变化。Olmarker K等[14]研究发现快速压迫(0．05—0．1s)比慢速压迫(20s)造成更显著的神经生理变化。Sato K等[15]的实验表明0．8－1．0s的压迫初始速率可以得到与0lmarker K等慢速压迫相似的结果。Sato K认为导致神经受损的压迫初始速率在0．1—0．8s之间存在一个阈值。压迫初始速率可能与受压神经的变形、移位及神经组织的血管弹性有关。快速压迫时，神经组织不能适应所施压，神经组织，特别是受压边缘区可受到非常大的剪力而造成急性损伤。Cornefjord M[16]等应用特殊压缩物（ameroid constrictor)造成神经根受压，由于该压缩物所造成神经根受压的压迫初始速率非常缓慢，对于慢性受压模型是非常合适的。但由于其体积因素，它只适合应用于单个神经根，若应用于马尾神经受压则非常困难[17]。Iwamoto H等[18]应用钢丝缠绕固定于3周幼鼠L5椎体，由于钢丝限制局部椎体生长而造成椎管缓慢狭窄。受压1年后椎管平均狭窄(51．6±6．2)％，神经组织出现轴突变性，空泡变性等组织学变化，神经传导速度下降。虽然该模型对神经组织产生的压迫极其缓慢，但生长再生旺盛的幼鼠神经组织对压迫产生的不同反应却是不能忽略的[9]。腰椎管狭窄症的另一临床特点是双节段狭窄，且双节段狭窄比单节段狭窄能够引起更多的临床症状[19]。Jes－persen SM等[20]应用狭窄带围绕小型猪L4及L6硬膜囊造成25％狭窄，观察腰椎管狭窄及运动对脊髓神经组织的血供影响。结果运动后狭窄区白质充血比灰质明显。腰椎管狭窄动物神经根血运在休息时即减少，运动后下降更加明显。该实验表明运动所导致的脊神经根血运障碍在腰椎管狭窄症神经源性间歇跛行的病理生理机制中起一定的作用。Mao　GP等[21]将可膨胀气球置入狗L7及S1椎板下，气球内缓慢充入称为Konnyaku的液性物质形成10mmHg压力造成狗马尾受压。术后1周，神经传导速度显著下，术后1月神经传导速度有所恢复，但无显著性。术后1周单、双节段狭窄所造成的变化相似，但术后1个月双节段狭窄动物的恢复却不如单节段狭窄动物的完全。

 3 神经细胞凋亡与腰椎管狭窄症

目前有关腰椎管狭窄症的研究均是针对马尾神经局部的病理改变、神经电生理变化及不同压迫方式对它们的影响等。近年来，国内外学者开始重视凋亡在脊髓损伤中的作用。Li GL等[22]于1996年首次报道在大鼠脊髓损伤中发现大量胶质细胞凋亡及相关基因BcL－2的表达。Beattie MS等[23]也在大鼠及猴脊髓损伤模型中发现了少突胶质细胞的凋亡，但两者均未发现神经元凋亡。周强等[24]在大鼠慢性压迫性脊髓损伤实验中发现中度损伤在各种程度损伤中的凋亡现象最为显著，主要为少突胶质细胞凋亡，神经元也存在凋亡的现象，但数量较少。周强认为少突胶质细胞的凋亡可能是白质脱髓鞘的主要原因，神经元凋亡则可能是慢性脊髓压迫性损伤神经元减少的主要原因之一。神经组织不同于身体其它组织的特点在于神经细胞作为一个整体，胞体与轴突之间通过顺向及逆向轴流运输建立起十分紧密的联系。因此马尾神经受压后，不仅受压局部会发生一系列病理改变脊髓变化也会对该症的发生发展造成显著的影响。马尾神经受压后，因为轴突损伤、变性，可造成受压节段以下的逆向轴流运输障碍，从而导致相应节段脊髓神经元所获得的靶组织产生的神经营养因子的量显著减少。很多实验已经表明，神经元的存活有神经营养因子依赖性，神经营养因子的缺乏是神经细胞凋亡的诱导因素之一[7]，因此腰椎管狭窄症很可能会导致脊髓内神经细胞的凋亡。神经元及其所属轴突的变化又可以影响与之形成突触的靶组织的生存，这样腰椎管狭窄症就可在神经元与其靶组织间造成恶性循环，从而影响腰椎管狭窄症的病情进展及治疗效果。目前在该方面的研究国内外尚是空白，若我们能够借助细胞凋亡概念的提出，在该领域进行深入研究，则既会使我们对脊髓神经病变有更深刻的认识，也会对我们在腰椎管狭窄症病理生理机制方面的认识起到积极的推进作用，并有可能揭示腰椎管狭窄症术后疗效不良(如肌力、痛觉减退恢复不良甚至不恢复等)的原因。不同组织内细胞凋亡的诱导途径是不相同的，借助于日新月异的分子生物学技术的帮助，人们可以明确腰椎管狭窄症中脊髓内神经细胞凋亡的始动因素，最终共同通路及影响因素。通过控制上述因素，减少脊髓内神经细胞的凋亡，我们既可以延缓腰椎管狭窄症病情的进展，又可以为手术后神经功能的恢复提供良好的基础条件。

总之，腰椎管狭窄症的病理过程漫长且病理生理机制非常复杂。随着人类对细胞凋亡调控机制研究的不断深入，充分认识神经细胞凋亡现象及其在腰椎管狭窄症中的发生机制，将为对该症本质的认识提供重要的理论指导，为该症的治疗提供新的思路。

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